在无菌防护隔离器中处理细胞毒性药物

知识点：隔离器

1.概述

在关于制药，生物等领域，隔离器的目的是消除或控制操作人员在重组期间接触细胞毒性药物，此外，隔离器也降减少无菌产品的潜在微生物污染。

细胞毒性药物（ cytotoxic drugs，CD)是指在生物学方面具有危害性影响的药品，其具有基因毒性、致癌性、诱变性、致畸性，由于其在人体内不能区分正常细胞和肿瘤细胞，往往在杀伤癌细胞的同时，影响到正常细胞的生长及繁殖。目前主要用于肿瘤患者的化学治疗，在临床的应用日益广泛。

对于从事处理细胞毒药物和暴露于这些药物下的人员，在没有任何保护措施的情况下，由于不注意而吸入药物粉尘或气溶胶，或者直接接触皮肤，都将带来严重的不良后果，其中包括口腔黏膜溃疡、肝脏损害及发生肿瘤、自然流产及胎儿畸形等。

这是防止员工接触细胞毒性药物的一项关键控制措施，许多细胞毒性药物被归类为有害健康，也可能是致癌物。也可能一应用于生物等领域，如腺相关病毒（AAV），慢病毒载体（LV），细胞毒性药物，化疗药物配置，高风险生物样本等。

它还必须保护无菌产品免受微生物污染，以防止感染受损患者。

2.误区

大量的应用生物安全柜或者细胞毒性柜（也错误地称为垂直层流柜）进行细胞毒素类产品的操作，当产品强调无菌时，他们也认为生物安全柜符合ISO5的层流标准，或者人员身着无菌服，在无菌操作即可。

一些防护意思较强的操作者采用无菌隔离器作为主要的防护措施和手段，隔离器在细胞毒性操作区域和操作员之间提供了物理屏障，但是很少区分正压，负压隔离器的区别。

3.操作员暴露

一些细胞毒性药物可以穿过完整的皮肤，这可能是进入人体的主要途径。没有穿戴足够的个人防护装备，例如能够抵抗药物在隔离手套中的渗透和渗透的清洁和未损坏的内手套，可能会使个人暴露在细胞毒性药物中。

4.选择正压，还是负压隔离器系统

隔离器在使用过程中依靠HEPA过滤过的单向或湍流空气来稀释污染物。部分从业者认为正负压隔离器都是封闭系统，无论压差是正的，还是负的，只要是隔离器是封闭系统，这是无所谓的，事实上，我们根据正压隔离器的保护对象，细胞毒素产品的应急泄漏措施，得出结论，细胞毒素的操作在负压环境操作是必须的。

让我们再来看看，正负压隔离器的具体应用：

l正压隔离器是为了加强产品保护而设计的，通常用于无菌生产。

l负压隔离器，为操作人员和环境提供最佳保护。

目前在国外的医疗结构，关于负压隔离器进行细胞毒操作的讨论已经很少。理论上，前者更有可能在隔离器发生泄漏的情况下保持无菌环境，但后者在相同情况下提供更高级别的操作员保护。

5.关于泄漏率的应急措施

首先强调，没有不泄漏的隔离系统，其只要能够满足设计要求，泄漏率在一定的范围内，都是满足要求的。

通过使用负压隔离器来最大限度地保护操作人员和环境，并尽量减少员工接触。应通过记录在案的风险评估、失效模式和人为错误分析，以及严格的变更控制，充分考虑影响工人健康和药物保护的因素。

l负压隔离器的严重泄漏仍然需要疏散房间，尽管隔离器可以不关闭。负压隔离器完整性的丧失(即空气向内流动)不太可能引起操作人员接触，但可能导致产品的微生物污染。

隔离器上的泄漏，如隔离手套上的孔或有缺陷的密封，将允许空气直接离开或进入隔离器，并绕过HEPA过滤器。

在任何重大暴露发生之前。调查报警原因应由穿戴个人防护装备(PPE)的人员进行，穿戴个人防护装备既合适又足够。

任何这样的泄漏都可能导致细胞毒性药物从隔离器中逸出。泄漏的严重程度将取决于漏出的空气量和空气中细胞毒性药物的浓度。因此，工作实践应尽量减少细胞毒性药物释放到隔离空气中，并应充分维护隔离器，以尽量减少泄漏。

6.无菌防护隔离器的结构

无菌防护隔离器是为无菌产品的无菌防护过程中设计和生产的，高度集成设备和仪器，操作简便，缩短了灭菌时间等等，在应用中，它不仅需要一个无菌的操作环境，还需要一个负压的隔离环境，在排风末端采用BIBO结构，它能够有效地避免产品，人员和环境的交叉污染，尤其是能够有效地保护操作人员和环境地安全。

隔离器分缓冲区和操作区，可同时提供实验材料的传递及隔离式操作，传递窗具有双门互锁功能，实验所需的物品通过传递窗进人隔离器操作区内，从而确保实验操作过程不会污染实验室环境;高强度双层壁结构，操作区由侧壁和后璧的双层负压腔包围，传递区相对于实验室也处于负压环境，以此保证其即使在物理防污染系统出现故障的情况下也能为操作人员提供安全保障;屏障隔离系统与前部开口式洁净空气设备相比，可以提供更优的洁净、安全的操作环境，操作人员与样品完全不接触，可提供最好的个人防护;废物收集箱与柜体的一体化设计，使操作物品或医疗废物密封式回收,保证了污染无泄露。

隔离器主要操作舱的压差是整个流程中相对负压最高的，其次为缓冲舱，室内压差是最高的，整个隔离器处于负压下运行。这种级联气流确保在物料移动过程中没有污染迁移到工作区域。

隔离器的设计目的是为危险药物的合成提供无菌负压工作环境。隔离器在工作区域和交换区域内以每分钟20次换气的速度创建HEPA过滤的单向流供应，以确保ISO 5级的条件。使用单向流动确保连续的HEPA过滤空气流穿过工作区域和交换区域，确保无菌和最小化交叉污染。一旦空气通过工作区域，气流就被前后分开。然后从工作托盘下方向上经过后隔板，通过与设施排气系统相连的排气高效微粒过滤器壳体排出。

 

序号	内容/规格	序号	内容/规格
1.	压差监测（高效过滤器/舱体压差）	2.	HMI, 10寸，触摸屏系统
3.	缓冲舱（物料洁净度缓冲）	4.	VHP发生器系统
5.	打印机（数据在线打印）	6.	配电箱系统
7.	进风口（室内新风）	8.	排风口（室外排风）
9.	送风和排风单元（过滤器和风机单元）	10.	手套操作系统（物料操作）
11.	操作舱：压差，风速，过氧化氢浓度在线监测等系统	12.	BIBO系统（安全更换排风过滤器）

7.无菌细胞毒药物制剂的无菌要求

使用无菌技术的无菌细胞毒制剂必须在A级环境中进行， 环境空气通过逐级过滤的HEPA,  从而提供速度为 0.40 m/s ± 20% 的空气下行, 满足无菌制剂的生产要求。

8.产品污染的风险因素

对于负压系统，可能含有细菌的空气会进入隔离器，污染无菌产品。

出于无菌配制的目的，过滤器表面的“第一空气”不受空气中的颗粒污染。HEPA过滤单向(层流)供应，以确保ISO 5级条件。

将稀释剂转移到装有药品的小瓶中可能会使小瓶压力过大，导致含有细胞毒性物质的空气释放到隔离器内部， 因此从气流组织而言，不建议进行循环风的气流组织，建议充分考虑全送去安排的气流组织模型，如下：

隔离器采用全封闭负压式，通过保持负压，使隔离器和周围环境完全分离，有效确保在隔离器中因操作产生的有害物质不会进入实验环境中，从而保证操作人员的安全。

操作区内的下降气流是均匀的垂直层流，可以防止实验操作过程中各个实验样本之间的交叉污染，经过操作区的气流全部排出。

在制备细胞毒剂的情况下，密封是要考虑的最重要的方面，必须特别注意隔离器和环境之间使用的转移系统/通过舱口。

9.产品保护交叉污染生物试验

细胞毒素作为无菌制剂类型，除了需要重点考虑产品性能对操作人员暴漏和环境的交叉污染外， 也必须考虑产品的无菌操作，该细胞毒素隔离器中集成已经应用非常成熟的VHP系统，对隔离器内的常驻表面进行无效的消毒/灭菌处理。降低产品污染风险。

一般灭菌使用生物挑战进行了生物挑战测试（VHP灭菌系统结合单向层流，更加有时间稀释和冲洗有害药物残留物。

相关推荐：

1、GB5226.1-2008 机械电气安全

2、GB19517-2009国家电气设备安全技术规范