洁净室消毒

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生物洁净室为了获取相应的室内环境，除了控制洁净室内空气含尘浓度外，对细菌和微生物的存在数量也要进行控制。细菌和微生物是通过进入洁净室的人、物料、设备和空气而带入室内，并生存在空气中、物料表面、机械设备表面和建筑物内表面等处。其中最主要的是人员的污染，室内人均散菌量约1000~1500个/min。其次是空气，空气中含有大量的细菌和微生物，他们中的大多数附着在尘埃粒子上，被称为沉降菌，一小部分游离在空气中，被称为浮游菌（或称为游离菌）。进入洁净室内的空气，虽然经过初效、中效、高效过滤器三级过滤，把大多数的尘埃粒子及附着其上的细菌和微生物阻滞在洁净室外，但是他们仍然生存在空调系统的设备、管道、风口及过滤器上，如果有适宜的环境，它们就会繁衍生殖。还有少量的细菌和微生物穿透各级过滤器进入洁净室内，成为洁净室内微生物。如果不对洁净室进行消毒灭菌，他们将不断繁殖，破坏室内空气环境品质，影响产品质量，因此，《药品生产质量管理规范》（GMP）中明确指出：洁净室应定期消毒。
获得无菌生产环境可以通过除菌和灭菌两种方法来实现，除菌就是通过各级过滤设施（初效、中效、高效），将空气中的尘埃、杂菌予以捕集截留。灭菌分为物理灭菌方法和化学灭菌方法两种，物理灭菌方法有：热力灭菌、电力辐射灭菌、微波灭菌等，化学灭菌方法是使细菌的蛋白质变性，常用方法有：甲醛、环氧乙烷、过氧乙酸、臭氧等。在生物洁净室，为了获得所需的室内环境，需要将除菌和灭菌两种方法结合应用。
杀灭洁净室内空气中、维护结构和设备表面的细菌，对洁净室内细菌和微生物进行有效控制，需要选择适宜的消毒剂。《药品生产验证指南》对医药工业洁净室消毒推荐了四种方法：紫外线消毒灭菌法，甲醛、环氧乙烷、过氧乙酸等化学气体熏蒸法，消毒剂喷洒灭菌法和臭氧消毒灭菌法。上述几种消毒灭菌方法的机理和特点分述如下：
一． 紫外线灭菌法
紫外线可以杀灭多种微生物，包括细菌繁殖体、芽胞、病毒、真菌、支原体等，消毒使用的紫外线是200~275nm 的C波紫外线，杀菌作用最强的波段是250~270nm。紫外线的杀菌效果与紫外线辐射强度有直接关系，消毒使用的紫外线光源必须能够产生辐射值达到国家标准（电压220V、环境相对湿度60％、温度20℃时，紫外线强度不得低于70μW/cm2 ）的杀菌紫外线灯。为了获得满意的紫外线辐射强度，就需要对紫外灯的玻璃管、反射罩和使用寿命提出相应要求。紫外线消毒在其他消毒方法未使用之前，为药品生产企业普遍使用。
常用形式：在洁净室顶棚上均布紫外线杀菌灯，利用其产生的紫外线辐射进行物体表面和空气的消毒灭菌。
优点：操作简单，管理方便，机动灵活，可以根据生产需要随时进行个别房间的消毒灭菌。
缺点：
1． 紫外线灯射出的紫外线强度，随着使用时间的增加而减弱，因而消毒灭菌能力不断减弱。
2． 紫外线穿透力弱，容易被生产设备阻挡，出现死角，影响杀菌效果。
3． 紫外线杀菌受相对湿度的影响较大，当洁净室内相对湿度＞60%时，其灭菌效果明显减弱，相对湿度＞80%时，不宜使用。
4． 紫外线辐射能量低，仅能杀灭直接照射到的微生物，因此，必须使消毒部位充分暴露于紫外线下。
5． 紫外线照射物体表面距离不宜＞1.50m。
二． 化学试剂熏蒸法和消毒剂喷洒法
化学试剂熏蒸法和消毒剂喷洒法均可以杀灭各种微生物，包括细菌繁殖体、芽胞、病毒、真菌、支原体等，灭菌效果可靠。目前化学试剂熏蒸法常用的消毒剂有：甲醛、环氧乙烷、过氧乙酸等，消毒剂喷洒法常用的消毒剂有：福尔马林、75%乙醇、新吉尔灭、高锰酸钾等。化学试剂熏蒸法和消毒剂喷洒法具有共同的性质：
1． 消毒灭菌作用时间长，影响生产。如甲醛熏蒸：消毒时间12h，静置4 h，排风8h，消毒一次最少需要24 h。消毒一次要停产2~5天。
2． 为了排除刺激性气味，消毒灭菌后长时间开启通风系统，非生产运行时间过长，能源浪费大。
3． 需要设置排风系统或设施。
4． 易产生二次污染。如甲醛熏蒸会出现多聚甲醛聚合物（白色粉末），附作在洁净室内的维护结构和设备管道表面上，在消毒后几天内，其悬浮离子数会增加，甲醛聚合物也逐渐解聚成甲醛，对生产操作人员危害很大。
5． 消毒间隔时间长
由于每次化学试剂熏蒸消毒灭菌时间最少需24小时，不能天天进行，因此目前各生产厂家大多采用每月一次大消毒，而微生物污染源——人、物、料、室外新鲜空气等却天天要进出洁净室，其带入的微生物不能得到及时杀灭，会出现微生物随时间延长而增加的现象。
6．化学试剂有强烈的刺激性气味，消毒灭菌后长时间滞留在室 内环境中，去除残留气味时间长，对生产操作人员身体有害，特别是甲醛，有致癌作用。
三． 臭氧熏蒸消毒灭菌法
臭氧（又名三子氧），分子式O3，分子量：48，是氧的同素异形体，由三个氧原子构成，臭氧在常温常压下分子结构不稳定，很快分解成氧气和单个氧原子，后者具有很强的活性，其氧化还原电位仅次于氟，居第二位。由于臭氧自身的理化特性，是一种强氧化剂，从而决定它是一种广谱杀菌剂，具有强烈的杀菌消毒作用，他可以杀死细菌繁殖体，芽胞，甲乙型肝炎病毒，真菌，原虫胞囊等多种病毒，可破坏肉毒杆菌的毒素及立克次氏体等。其灭菌机理及过程类属于生物化学氧化反应。臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的葡萄糖氧化酶、脱氧氧化酶，也可以直接与细菌病毒发生作用，从而破坏细胞器和核糖核酸，分解DNA、RNA、蛋白质脂质类和多糖类等大分子聚合物，使细菌的物质代谢生长和繁殖过程遭到破坏。还可以渗透细胞膜组织，侵入细胞膜内，作用于外膜脂蛋白和内部的脂多糖，使细胞发生通透性畸变，最后导致细胞的溶解死亡，并将死亡菌体内的遗传基因寄生菌种、寄生病毒粒子、噬菌体、支原体及热源等溶解变性死亡。因此，臭氧可以达到彻底永久地消灭物体内外部所有微生物。
纵观臭氧消毒灭菌的机理和过程，可以归纳出以下几个特点：
1．高效性 臭氧的化学性能，三氧原子的不稳定，易分解特性，决定了其氧化能力和杀菌能力很强，对病毒细菌等微生物杀灭率极高，因此，臭氧是一种高效灭菌剂。
2．环保性（或称洁净性）
臭氧的半衰期为20分钟左右，臭氧在氧化消毒灭菌后，多余的氧原子在30~40分钟后，又结合成氧分子，不产生任何毒留残物，不存在灭菌后的二次污染问题；同时，增加了室内空气含氧量，还具有很强的除霉、醒、臭等有机物异味的功能，对中药材及其他原辅料的防霉防虫蛀等有明显的作用，改善了洁净室内空气环境品质，因而被称为洁净消毒剂。
3．广谱性
臭氧在空气中的浓度达到2~15ppm时，对细菌病毒等微生物的内部结构有极强的氧化破坏性，因此，他和甲醛、环氧乙烷、过氧乙酸等化学试剂均属于广谱性灭菌剂。
4． 彻底性
由于臭氧是广谱灭菌剂，在一定浓度下，在相对密闭的环境下，扩散均匀，只需30~60分钟，就可以将洁净室内的细菌杀灭，克服了紫外线灭菌存在诸多死角的缺点，可达到全方位的消毒灭菌目的。
5． 经济性
把臭氧通入空调系统进行循环消毒，对空气净化设备、过滤系统、介质过滤材料具有防霉变、防堵塞的效果，可以减少空气中悬浮的气溶胶颗粒，提高空气的洁净度，延长净化设备使用寿命，降低运行成本，这是其他方法所做不到的。同时，因为臭氧消毒后不产生二次污染问题，不需要设置排风措施进行二次清洁，降低了空调设施的初投资，不需要设置值班风机，节省了运行费用。
6． 操作简单
消毒时，直接将臭氧通入洁净室或空调系统中，根据洁净室的特点，确定消毒时间，设定好定时器，消毒结束后自动关机，操作使用特别简单。
7． 运行时间短
使用臭氧消毒时，消毒时间一般在30~60分钟，消毒后，多余的氧原子在30分钟后，又结合成氧分子，前后总计只需60~90分钟即可完成一次消毒，既省时又安全。
通过上述分析和比较，我们不难得出：臭氧是目前常用的各种消毒灭菌剂中，最适合应用于生物洁净室室内环境的消毒灭菌剂。应在工程实践中得到广泛应用。