对GMP中B级洁净室换气次数的探讨

1 问题的提出

从2009年3月国家食品药品监督管理局出了一个新版《药品生产质量管理规范（征求意见稿）》（以下简称“意见稿”）到至今，人们对“意见稿”中的某些条款，争议颇多。“意见稿”中最为关注的有两点：一是洁净级别中增设了B级背景下的A级；二是粉针剂的轧盖工序应在 B级背景下的A级洁净级别中进行。

“意见稿”中的洁净级别采用了A、B、C、D等4个标准，其中新增的B级标准的悬浮粒子的静态要求与原来的100级洁净级别相同，有关B级的洁净级别的悬浮粒子的标准摘录(如表1所示)。

B 级洁净区主要是用于非最终灭菌产品的无菌操作，如作为A级的背景、进出A级洁净区的某些用完全密封容器盛装的物料的转运环境。

新版“意见稿”比现行的GMP增设或修改了很多内容，似乎令人生畏，但也有取消了原来一些不太适用的内容，比如原来规定的洁净级别换气次数，现在改为：“为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器（HEPA）。”

新的洁净级别，无疑对新建的药厂、已经生产的药厂、乃至设计院，都是不得不认真考虑和去实践的。B级洁净区的设计，目前工程中有几种不太合理的处理方式：(1)将其设计成原来的100级层流，加上新标准的A级，差不多是满室层流。昂贵的投资和运行费用，是不用说的。(2)认为B级洁净区就是原来的100级局部层流的10000级背景，没有考虑到B级与10000级有何不同。(3)取一个大概的换气次数，如80次/h等，缺少必要的根据。

在工程设计中，如何确定B级洁净区的换气次数，涉及到B级洁净区的空调系统的设计方式。在一般的空气调节设计手册中，暂时还没有B级洁净级别的换气次数的计算方法或图表，只有相当于C级或D级洁净级别的乱流洁净室的换气次数的计算方法和图表，甚至有人认为B级洁净级别的换气次数是算不出的。

从“意见稿”对B级洁净级别的叙述来讲，并没有一定要使B级做成原来的100级层流，如何来确定B级洁净级别的换气次数，需要有一个基本理论依据。从药厂的洁净区中的层流来说，几乎是找不到符合标准的垂直的、水平的层流，所谓的层流是“准层流”，其回风是很难与送风气流方向并行，只不过是满布高效送风口而已。由此，不妨从乱流洁净室的换气次数的计算方法和图表中来探索B级洁净级别换气次数的理论依据，下面先从C级或D级洁净级别换气次数计算开始，逐步来分析B级洁净级别换气次数。

2  高效空气净化系统的乱流洁净室（C、D级）计算方法

2.1 当已知室内含尘浓度求换气次数时计算

2.2  当已知室内换气次数求室内含尘浓度

对于一般的乱流洁净室，为了便于计算，根据上述理论计算公式和实际使用条件，已有专门绘制的室内含尘浓度和换气次数关系曲线图，直接可得到相关的结果。

2.3 几个参数确定

2.3.1 大气含尘浓度M

按洁净室所在地区确定：工业城市内M=3×10 ⁵ （粒/L）；工业城市郊区 M=2×10 ⁵ （粒/L）；非工业区或农村 M=1×10 ⁵ （粒/L）。

2.3.2 室内单位容积发尘量G

在洁净室正常维护管理和工作人员身着洁净工作服时的一般操作状态下，按工作人员密度q ( 人/㎡) ，室内单位容积发尘量G可按公式（6）计算：

G=(20q ＋0.5)×10 ⁴ （粒/m ³ ·min） （6）

式中，q——洁净室人员密度（人/㎡）。按人员静态发尘量为1×10 ⁵ （粒/人·min），地表发尘量为1.25×10 ⁴ （粒/㎡·min），洁净室净高2.5m。当发尘规律和发尘量特殊时，要按实际情况确定G值。

2.3.3 过滤器总效率

新风通路上过滤器效率，可按公式（7）计算：

ax =1-(1-a _C )(1-a _Z )(1-a _M )(7)

式中：

a _M — 末端高效过滤器效率，可取99 .99%

a _Z — 中效过滤器效率，对中细孔泡沫塑料中效过滤器可取30～40%；

对玻璃纤维中效过滤器可取40～50%；

a _C — 粗效过滤器效率，对粗孔泡沫塑料粗效过滤器可取10～20%。

回风通路上过滤器效率，可按公式（8）计算：

a _h =1-(1-a _Z )(1-a _M ) （8）

2.4 计算实例

［例1］某C级洁净室，位于工业城市郊区，室内规定含尘浓度为：静态(≥0.5μm的尘粒) 350000（粒/m ³ ）；动态(≥0.5μm 的尘粒) 3500000（粒/m ³ ）。

采用粗孔泡沫塑料粗效过滤器、玻璃纤维中效过滤器、高效过滤器方式送风，新风比25%，F=10㎡，1人工作，并假设其生产时的设备发尘量相当于1个人员的发尘量，求需要的换气次数。

［解1］根据上述条件，当静态C级时，即：

N=350( 粒/L)，

M= 2×10 ⁵ （粒/L）

q = 1/10 = 0.1

G = (20q ＋0.5)×104=(20×0.1＋0.5)×104=2.5×104（粒/m ³ ·min）

新风通路上过滤器效率ax，按公式（7）计算，其中：

a _M — 末端高效过滤器效率，取99.99%；

a _z — 中效过滤器效率，取40%；

a _C — 粗效过滤器效率，取15%，则

a _x =1-(1-a _c )(1-a _z )(1-a _m )=1-(1-0.15)(1-0.40)(1-0.9999)=0.999949

回风通路上过滤器效率，按公式（8）计算，

a _h =1-(1-a _z )(1-a _m )=1-(1-0.40)(1-0.9999)=0.99994

S=0.25

该洁净室的换气次数的理论计算值nl 按公式（2）计算：

［解2］根据上述条件，当动态D级时，即

N=3500( 粒/L)

M=2×10 ⁵ （粒/L）

q=2/10 = 0.2

G=(20q ＋0.5)×104=(20×0.2＋0.5)×10 ⁴ =4.5×10 ⁴ （粒/m ³ ·min）

该洁净室的换气次数的理论计算值nl 按公式（2）计算：

3  高效空气净化系统的B级洁净室换气次数计算方法探讨

对于换气次数（或房间截面风速）大的洁净室的送风，往往采用两种方式，一是由一套高效空气净化系统进行送风处理，二是由“高效空气净化系统+内循环风系统”进行送风处理。下面采用“乱流洁净室计算方法”，分别对这两种空气处理方式进行探讨。

3.1 一套专用于B级洁净区的高效空气净化系统的换气次数计算

直接引用乱流洁净室计算方法中的公式，将N（已知的正常操作状态下的室内含尘浓度）取3.5（粒/L）代入公式（2），将上述［例1］中的某C级洁净室改为B级，作为［例2］举例，则静态时［例2］：

出现了不可接受的负值数据，算不下去了。但是，分析这种情况的产生原因，主要是M(1-S)(1-ax)数值太大，假如新风通路上过滤器效率ax足够大、大气含尘浓度M不是很高，使M(1-S)(1-ax)趋向于零的话，就不会出现nl为负值。按照这种推想，如果采用更高效率的末端空气过滤器、有良好的大气环境，调正有关参数如下：

该洁净室的风量为：Q=2.5×10×126=3150m ³ /h，只要安装1000m ³ /h、99.999%效率的高效过滤器4个。

通过［例2］分析与计算，说明新版“意见稿”中“空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器（HEPA）。”是有道理的。另外，空调净化系统所处的大气环境很重要，还要减少人员对洁净区的影响。

如果将［例2］的计算结果做成层流，则风速V = 3150/(10×3600)=0.09 (m/s)。

3.2“ 高效空气净化系统+内循环风系统”的B级洁净区的换气次数计算

在工程实践中，当洁净室需要的换气次数较多时，采用循环风机来增加换气次数的方法是被普遍采用，实际上是由空调系统是将空气处理到合适的温度、相对湿度、洁净级别以后，与室内循环风混合，以保证室内达到规定的洁净级别。因此，这里探讨的方法又分成两步：

第一步，计算出空调系统达到的C级（10000级）洁净级别需要换气次数；

第二步，将空调系统的风作为循环风系统的新风，计算其达到B级洁净级别的换气次数。

仍以［例2］进行分析与计算：

［例2］的第一步：

根据上述条件，当静态C级时，即上述［例1］中的［解1］的结果，为n= 10（次/h）。

［例2］的第二步：

计算循环风时，空调系统的风将作为计算式中的新风，先假如上述n=10（次/h）所占的循环风比率也为25%，则：

计算结果表明：空调送风量Q1=10m ² ×2.5m×10次/h=250m ³ /h；循环风量Q2=10 m ² ×2.5m×119次/h =2975m ³ /h。

新风比S2= Q1/ Q2=250/2975=0.084，将S2代入上述公式复核，所得：

nl=433 （次/h）；G’=0.9×104(粒/m ³ ·min)；n’=480＞60（次/h）；A= 0.27；n=119（次/h）

当要求该例的动态为C级时，其换气次数计算结果小于静态B级的数值，两者取较大值。

4 高效空气净化系统的B级洁净室计算步骤

综上所述，高效空气净化系统的B级洁净室计算步骤归纳如下：

(1) 确定B级洁净室的技术标准；

(2) 确定洁净室的区域位置、面积、层高和人员密度；

(3) 确定洁净室内设备产尘量；

(4) 计算洁净室内单位容积发尘量G；

(5) 根据G和已知的室内含尘浓度N（或已知的换次次数n），计算ni (或Ni)；

(6) 再根据q计算G’，由表2算出A（或B）值；

(7) 按公式（1）或公式（3）求得室内换气次数（或室内含尘浓度）。

5 采用“乱流洁净室换气次数计算方法”所得B级洁净级别换气次数与原来100级层流风速的讨论

前面对B级洁净室采用乱流洁净室换气次数计算方法所得的结果，是乎否定了原来100级层流风速的做法，其原因也许很难说清楚，但也不是说不清楚的，具体分析如下。

(1) 过去的100级层流的风速，其规定有0.25、0.3、0.35m/s不等，究竟取哪个数据，具有随意性。其风速的测点位置更是各说其是。

(2) 如同新版“意见稿”中所说“为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B和C级区应采用不同过滤效率的

高效过滤器（HEPA）”，并没有如以前规定10000级洁净室的换气次数为20次/h以上、100000级洁净室的换气次数为15次/h以上，现在的净化技术与设施同GMP初级阶段是大不一样了，在上世纪80年代“彩钢板”、“自流平”等是屡为鲜见的，现在的工艺设备要比以前进步得多。

(3) 换气次数、风速等指标是保障洁净室控制尘埃在规定范围内的手段，不是目的。不管是层流的“活塞效果”还是乱流的“稀释效果”，均是为了清除洁净室内产生的尘粒，并不是只有“层流”才能达到3.5粒/L的微粒标准，况且现在的层流只不过是“准层流”而已，对已有的工程进行实例测试也能证明这一点。

(4) 以前的100级层流是作为关键岗位的主环境，而现在的B级是作为背景环境。如果A、B级都是层流设施，当然是最好的，但没有这样做的必要。

综上所述，B级洁净室的换气次数是可以计算的，它的数值远大于原来的10000级换气次数，但小于原来的100级层流的风速，大气环境、末端空气过滤器、人员发尘量等因素非常重要。当然，所计算得到的换气次数还要进行热平衡校核。